随着非小细胞肺癌（NSCLC）治疗手段的不断创新，可手术NSCLC的治疗已进入免疫治疗时代。在围术期治疗过程中，新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗的全程应用是否可行，是否会进一步提高患者生存，这些成为目前临床亟待解决的问题。AEGEAN研究[1]作为首个取得阳性结果的新辅助免疫+化疗、手术之后辅助免疫的Ⅲ期研究，让大家看到这种“夹心式”的治疗方式带来的生存获益，同时也进一步的确定了新辅助免疫和辅助免疫带来的获益。
本文分享了一例Ⅲ期NSCLC患者的诊疗经过，在术前接受了度伐利尤单抗+化疗的新辅助治疗，疗效达到部分缓解（PR）后进行手术切除，病理检查提示新辅助治疗实现病理学完全缓解（pCR），此后继续接受1年的辅助治疗，最近的复查显示患者状态良好，实现了持续获益。该病例由天津医科大学肿瘤医院张钰教授提供，并邀请天津医科大学肿瘤医院王勐教授进行点评。
主诉：查体发现左下肺空洞型肿物、伴纵隔淋巴结肿大一周。
既往史：无烟酒嗜好、糖尿病5年，子宫内膜癌术后三年。
2022年3月23日PET-CT：左下肺空洞肿物，约6.7cm×4.6cm，临近胸膜粘连，部分凸向左上肺，内见不规则空洞及气液平面，可见浓集，考虑恶性；左肺门多发淋巴结肿大、融合，约2.9cm×2.1cm，部分可见浓集，考虑转移。
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2022年3月31日，行CT下穿刺活检术。穿刺病理：NSCLC，免疫组化支持鳞状细胞癌。咬检组织行基因检测明确EGFR、ALK（-）。因组织少，无法评估PD-L1表达状况。疾病分期为cT3N1M0 IIIA期。
2022年4月15日、2022年5月7日，行紫杉醇（210mg）+卡铂（500mg）+度伐利尤单抗（1000mg）的新辅助化疗+免疫治疗两周期。第二周期后出现 I度骨髓抑制，无严重不良事件（SAE）。
两周期后CT复查结果显示，左下肺肿物约4.7cm×3.1cm，肺门淋巴结约1.6cm×1.4cm，肿瘤缩减30.1%，疗效评估为PR，此时的疾病分期为cT2bN1M0 IIb期。
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2022年6月29日，患者于两周期新辅助治疗后六周，行胸腔镜辅助左下肺切除术+淋巴结清扫术。术后病程平稳，5天出院。
术后病理检查结果提示：见组织细胞反应、胆固醇结晶及坏死肿瘤细胞残影，未见明确活肿瘤细胞残存，支气管断端(-)，区域淋巴结未见癌转移。疗效评估为pCR。
患者在术后补充两周期联合化疗后，进行度伐利尤单抗（1000mg）免疫单药维持治疗近一年，用药17个周期。2023年4月26日复查CT，显示状态良好，术后免疫治疗为患者带来持续获益。
手术是可切除NSCLC的主要治疗手段，但仍有大量患者在术后会复发，长期生存并不理想。可切除肺癌患者的5年生存率为68%（IB期）~ 36%（IIIA期）[2]，提示众多可手术肺癌患者的治疗仍有很大空间提升。传统化疗手段在NSCLC辅助治疗和新辅助治疗方面仅分别提高5.4%和5%的5年生存率[3,4]。因此，如何优化围术期治疗方案，从而降低术后复发风险、延长患者生存时间，一直以来都是临床上亟需解决的问题。
鉴于此情况以及免疫治疗在晚期肺癌一线治疗地位的奠定，研究者寄希望于免疫治疗能为这些患者带来更低的复发率和更好的生存数据。但是，围术期的最佳免疫治疗模式尚没有定论。近些年，CheckMate-816、IMpower010等III期研究证实了单纯免疫新辅助治疗或单纯免疫辅助治疗的获益。AEGEAN研究则是探索了另外一种治疗策略，即新辅助免疫联合化疗-手术-辅助单药免疫治疗，即基于免疫检查点抑制剂的围术期治疗模式。该模式希望在不增加毒性的基础上，改善患者的生存。这一模式的潜在优势是能让免疫治疗在整个围术期中持续发挥作用，而且能增强对微转移灶的杀伤力和抗肿瘤免疫力。
AEGEAN是一项全球、随机、双盲、对照的III期研究，旨在评估新辅助度伐利尤单抗+化疗后进行手术，及术后辅助度伐利尤单抗治疗可切除NSCLC患者的疗效和安全性。2023年美国癌症研究协会年会（AACR）报告了最新研究结果[1]。主要研究终点为无事件生存期（EFS）和pCR率。中位EFS随访时间11.7个月时，与对照组患者相比，度伐利尤单抗组患者的EFS显著延长（尚未达到 vs 25.9个月，HR=0.68，P=0.003902）。与对照组患者相比，度伐利尤单抗组患者的pCR率提高了13%（17.2% vs 4.3%，P=0.000036）。而且，在不同的亚组中均观察到了一致的pCR和EFS获益。在安全性方面，度伐利尤单抗联合化疗术前新辅助以及单药术后辅助治疗未发现新的安全性信号，在整个治疗期间，度伐利尤单抗组和对照组的3/4级任何原因不良事件发生率分别为42.3%和43.4%。在今年WCLC年会上，Tetsuya Mitsudomi教授更新了AEGEAN研究手术结局相关数据：新辅助度伐利尤单抗联合化疗，不会对手术切除率、手术完成率、手术时机、手术类型、以及时长产生不利影响。且在完成手术的患者中，度伐利尤单抗在数值上可带来更高的R0切除率（度伐利尤单抗治疗组和对照组R0切除率分别为94.7%和91.3%）。
AEGEAN作为首个公布结果的“新辅助免疫+手术+辅助免疫”治疗模式的III期研究，有望为可切除NSCLC患者带来一种新的治疗模式。上述该例III期NSCLC患者实际接受的治疗模式与AEGEAN研究相符，通过度伐利尤单抗联合化疗的新辅助治疗，有效实现了对原发肿瘤和淋巴结的缩瘤降期，使患者可接受手术切除，实现术后pCR，术后继续进行度伐利尤单抗辅助治疗，有望得到较好的长期预后，实现“临床治愈”。
从事胸部肿瘤外科，肺部肿瘤微创治疗、肺癌新辅助治疗及辅助治疗、纵隔肿瘤手术治疗。参与国家自然基金四项，主持吴阶平基金一项发表SCI论文多篇。
[1] John VH, David H, Tetsuya M, et al. AEGEAN: A Phase 3 Trial of Neoadjuvant durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant durvalumab in Patients with Resectable NSCLC. 2023 AACR CT005.
[2] Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, Rami-Porta R, Asamura H, Eberhardt WEE, et al. The IASLC lung cancer staging project: proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (Eighth) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2016;11:39–51.
[3] Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. LACE Collaborative Group. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3552-9.
[4] NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet. 2014 May 3;383(9928):1561-71.
